Cromosomi fragili e tumori

GENETICA - La fragilità di certe regioni dei cromosomi sarebbe spiegata da un'interferenza tra la fase di trascrizione e quella di replicazione del Dna, che porterebbe alla formazione di anelli tra l'Rna di nuova formazione e il Dna. Questa scoperta potrebbe aprire la strada a nuovi approcci medici. Perché alcune regioni cromosomiche sono sensibili alla formazione di fratture? Rispondere a questa domanda è cruciale, poiché la fragilità cromosomica è coinvolta nello sviluppo dei tumori.

Un gruppo dell'Istituto di genetica e biologia molecolare e cellulare dell'Università di Strasburgo, Francia, e del Cnrs (il Cnr francese) ha in parte svelato questo mistero. Laszlo Tora e colleghi, tra cui la biologa l'italiana Monica Ballarino, hanno scoperto che le fratture al livello dei geni umani di dimensioni maggiori sono dovute a un fenomeno fino a oggi ritenuto poco probabile nelle cellule dei mammiferi: un'interferenza tra due processi genetici chiave, la trascrizione e la replicazione del Dna. Pubblicate sula rivista Molecular Cell di dicembre, le ricerche del gruppo potrebbero condurre, nel lungo termine, a strategie antitumorali innovative.Il team di Laszlo Tora ha cominciato le sue ricerche con lo studio della trascrizione di geni umani di dimensioni molto grandi (più di 800.000 paia di basi di sequenze di Dna), noti per la presenza di fratture nella doppia elica, dette "siti fragili comuni".

Il gruppo è partito dall'ipotesi che, poiché il tempo richiesto per la trascrizione di questi geni è estremamente lungo, tale processo potrebbe essere coinvolto nell'apparizione dei siti fragili. Per testare la loro ipotesi, i ricercatori hanno utilizzato la tecnica della citometria a flusso, una tecnica che permette la misurazione e la caratterizzazione di cellule sospese in un mezzo fluido. Questa tecnica ha permesso di selezionare le cellule secondo il loro stadio di avanzamento nel ciclo cellulare - cellule in fase G1 (trascrizione dei geni e crescita della cellula), S (replicazione del Dna), G2 (crescita e preparazione alla divisione cellulare), e quindi M (divisione cellulare). È si è visto che la trascrizione di geni di grande lunghezza supera di molto la durata del ciclo cellulare, per terminare all'inizio dei ciclo seguente, in fase G1, o anche S. Un primo risultato sorprendente: finora si pensava che, nei mammiferi, la trascrizione dei geni avesse luogo durante uno stesso ciclo cellulare, e perlopiù in fase G1.

Dal momento che la replicazione avviene durante la fase S, i ricercatori hanno sospettato un'interferenza tra trascrizione e replicazione per spiegare le fratture nei geni di grande lunghezza dei mammiferi. Hanno quindi studiato il processo di replicazione di questi geni. Risultato: la replicazione nella regione dei siti fragili avviene alla fine della fase S, mentre la trascrizione è ancora in corso in queste stesse regioni. Questa scoperta rivoluziona le conoscenze attuali in genetica. In effetti, prima di questo lavoro, era generalmente accettato che i meccanismi di trascrizione e replicazione del Dna non potessero avvenire allo stesso tempo nei mammiferi. Nel prosieguo delle ricerche, il gruppo ha provato a capire precisamente cosa potesse rendere fragile il Dna quando replicazione e trascrizione erano concomitanti, e ha messo in evidenza delle strutture ad anello, dovute all'ibridazione del Dna con la molecola di Rna prodotta durante la trascrizione. Sarebbero questi anelli Dna-Rna a destabilizzare il Dna fino a provocare delle fratture in caso di stress. Questa scoperta fondamentale apre nuove prospettive alla ricerca medica: gli anelli appaiono infatti come dei possibili bersagli per ridurre l'instabilità genomica e l'apparizione di tumori. Immagine: lesliemiperry (CC)

Roberto Cantoni